Sebbene i meccanismi interni alla base della Depressione siano attualmente sconosciuti, è ormai accertato che la malattia è in genere slatentizzata da un periodo di stress, sia esso negativo o positivo. La malattia infatti si può innescare dopo alcune fasi importanti della vita: un lutto, un licenziamento, un grande dispiacere ma anche un innamoramento, una grossa vincita; in generale qualsiasi cambiamento rilevante può indurre la manifestazione del disturbo in soggetti predisposti. L'evento che innesca la depressione è definito "stressor"; esso tuttavia non è di per sé in grado di causare la depressione, ma solo di renderla manifesta, fatti salvi quei casi in cui la depressione sia semplicemente reattiva: in questi casi essa guarisce, in genere, senza alcun trattamento. Se la malattia si innesca senza alcun evento scatenante è definita depressione endogena. Con questa espressione si vuole sottolineare la presenza di cause profonde, non transitorie, all'interno dell'organismo del soggetto; cause che alcune teorie interpretano come connesse al patrimonio genetico del soggetto (in questo senso si può parlare di una familiarità della malattia), ovvero come una alterazione biologica del funzionamento di uno o più neurotrasmettitori, alterazione di cui tuttavia non è possibile individuare e spiegare altrimenti l'origine. La depressione endogena è altresì spiegata, dal punto di vista psicodinamico, come il risultato di una mancata elaborazione di vissuti emotivi profondi, verosimilmente traumatici, depositatesi nell'inconscio a causa di processi di rimozione. Per quanto riguarda l'ereditarietà, distinguere tra fattori ereditari e ambientali è molto difficile. Oltre all'ereditarietà genetica c'è un altro fattore infatti da considerare: un genitore depresso sottopone i figli ad un clima familiare totalmente anormale, per esempio eccessivamente rigido, triste, pessimistico e colpevolizzante; questo faciliterà in ogni caso lo sviluppo di una malattia depressiva nei figli. Il Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quarta edizione (DSM-IV), propone i seguenti criteri per la diagnosi di depressione maggiore (unipolare): Umore depresso per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno, come riportato dal soggetto o come osservato da altri. Marcata diminuzione di interesse o piacere per tutte, o quasi tutte, le attività per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno. Significativa perdita di peso, in assenza di una dieta, o significativo aumento di peso, oppure diminuzione o aumento dell'appetito quasi ogni giorno. Insonnia o ipersonnia quasi ogni giorno. Agitazione o rallentamento psicomotorio quasi ogni giorno. Affaticabilità o mancanza di energia quasi ogni giorno. Sentimenti di autosvalutazione oppure sentimenti eccessivi o inappropriati di colpa quasi ogni giorno. Diminuzione della capacità di pensare o concentrarsi, o difficoltà a prendere decisioni, quasi ogni giorno.
Ricorrenti pensieri di morte, ricorrente ideazione suicida senza elaborazione di piani specifici, oppure un tentativo di suicidio o l'elaborazione di un piano specifico per commettere suicidio. Terapia farmacologica I principali neurotrasmettitori implicati nella malattia depressiva sono stati identificati in serotonina, noradrenalina e dopamina e, secondo i fautori della matrice biologica della malattia, sembra esservi una corrispondenza accertata fra depressione e insufficiente disponibilità di uno o più di questi tre neurotrasmettitori. La matrice biologica sembra indicare come essenziale una cura basata su farmaci antidepressivi che vadano ad agire sulla chimica cerebrale e più esattamente sui meccanismi di neurotrasmissione e ricezione. Infatti gli antidepressivi non agiscono solamente sui sintomi (come ad esempio molti ansiolitici) ma anche sui meccanismi che hanno generato il disturbo depressivo. La terapia d'elezione è a base di farmaci antidepressivi, ma non è l'unica. Gli Antidepressivi Triciclici (ADT) e Tetraciclici e gli Antidepressivi Inibitori delle monoaminossidasi (iMAO) sono stati per decenni le uniche opzioni farmacologiche, mentre ora il loro uso è diminuito soprattutto a causa della creazione di farmaci con minori effetti collaterali. Gli antidepressivi di nuova generazione sono divisi in quattro gruppi. Quello degli Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) comprende: Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram ed Escitalopram. Il gruppo degli Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (NSRI) è rappresentato principalmente dalla Venlafaxina. Quello degli Antidepressivi serotoninergici specifici e noradrenergici (NaSSA) ha il suo capostipide nella Mirtazapina. Il quarto gruppo (il cui capostipide è la Reboxetina) è quello degli Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI). L'unico prodotto naturale con dimostrate proprietà antidepressive è l'Iperico (noto anche come Erba di S. Giovanni). In funzione antidepressiva vengono utilizzati con buoni risultati anche stabilizzanti dell'umore, come i sali di Litio, agonisti della dopamina come il pramipexolo e altri farmaci non classificati come antidepressiviPsicoterapia È stato dimostrato che la psicoterapia in associazione alla cura farmacologica è più efficace di ogni altro tipo di terapia da sola nel disturbo depressivo maggiore.[citazione necessaria] Le psicoterapie possibili sono diverse, per esempio: Terapia cognitiva Terapia comportamentale Terapia a orientamento psicoanalitico Psicoterapia di sostegno Terapia di gruppo Terapia familiare Comicoterapia Neurotecnologia Meditazione Training autogeno Molti psichiatri tuttavia ritengono che la psicanalisi freudiana o postfreudiana sia poco o per nulla indicata in patologie che hanno una matrice biologica come la depressione o il disturbo bipolare. Terapia elettroconvulsivante Nei casi di farmacoresistenza o di impossibilità a somministrare antidepressivi di sorta, un modello di trattamento discusso è rappresentato dalla terapia elettroconvulsiva (elettroshock). Secondo qualcuno è efficace, nel caso delle forme più gravi del disturbo, ma non tiene affatto conto dei fattori secondari e della soggettività del paziente di un trattamento così traumatico. Tuttavia l'elettroshock risulta ancora oggi lo strumento terapeutico più efficace con oltre l'85% di successi terapeutici in termini di remissione. Il problema dell'ECT risulta essere quello relativo alla non prevenzione delle ricadute, che dopo questo genere di terapia sembrano essere frequenti. Terapie nuove e sperimentali La Food and Drug Administration nel 2005 ha approvato la stimolazione profonda come terapia per quei soggetti che non hanno risposto almeno a tre cicli di farmaci. Si tratta di elettrodi impiantati che fanno fluire una continua ma impercettibile scossa al cervello favorendo una maggiore concentrazione dei neurotrasmettitori deficitari. In Italia tale metodologia non è attualmente in uso per la depressione, se non per alcuni casi specifici sperimentali, mentre è usata per curare alcuni casi di parkinsonismo e cefalea a grappolo. Tuttavia in casi del tutto speciali ai depressi "non responder" viene praticata la stimolazione chirurgica del nervo vago, attraverso cui passano i neurotrasmettitori la cui deficienza porta a disturbo depressivo. Un'altra terapia sperimentale ma non ancora approvata, è lo shock magnetico (simile all'elettroshock ma la convulsione viene provocata da campi magnetici e non campi elettrici, con minori effetti collaterali).