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Nata in una famiglia benestante (il padre Gary A. Tomei era un'avvocato mentre la madre Patricia insegnava inglese), si trasferì a Manhattan dopo la nascita del fratello minore Adam. Qui unì agli studi scolastici (inizialmente alla Boston University e poi alla New York University) quelli artistici (danza, teatro e recitazione). Notata da alcuni dirigenti televisivi, nel 1983 prese parte alla soap opera Così gira il mondo.
Il suo esordio nel mondo del cinema avvenne nel 1984 con Flamingo Kid, in cui pronunciò una sola battuta ("Sei ubriaco!") che comunque le bastò per farla entrare nella sitcom A different world (1987, serie trasmessa in Italia col titolo Denise). Tornò sul grande schermo nel 1991 con Zandalee per poi offrire una prova memorabile in Mio cugino Vincenzo, film del 1992 che le valse l'Oscar come migliore attrice non protagonista. Ricevette una seconda candidatura per l'ambita statuetta nel 2001 con In the Bedroom, anche se stavolta non riuscì a conquistarla.
Successivamente lavorò molto a teatro, anche nelle commedie Off-Broadway, e per tre anni risiedette a Greenwich Village. Tornò al cinema con un ruolo da protagonista nel 1993 con Qualcuno da amare, subito seguito da Cronisti d'assalto di Ron Howard (1994) e nel romantico Only You - Amore a Prima Vista dello stesso anno. Dopo il film di denuncia Benvenuti a Sarajevo (1997, sull'ignavia dell'ONU durante la crisi jugoslava) si mise in luce con due ruoli sostanzialmente comici in L'altra faccia di Beverly Hills (1998, forse la sua migliore perfomance) ed in What Women Want - Quello che le donne vogliono (2000). 
Nel 2003 fu protagonista della tragedia teatrale Salomé e doppiatrice di qualche puntanta dei Simpson, senza comunque compromettere la sua carriera ad Hollywood. In tutti questi anni, ed in maniera più netta dall'uscita del film Mio cugino Vincenzo in poi, è stata spesso usata dai registi come caratterista a causa del suo marcato accento newyorkese, che lei però tenta di smorzare durante la vita privata.
Il suo esordio nel mondo del cinema avvenne nel 1984 con Flamingo Kid, in cui pronunciò una sola battuta ("Sei ubriaco!") che comunque le bastò per farla entrare nella sitcom A different world (1987, serie trasmessa in Italia col titolo Denise). Tornò sul grande schermo nel 1991 con Zandalee per poi offrire una prova memorabile in Mio cugino Vincenzo, film del 1992 che le valse l'Oscar come migliore attrice non protagonista. Ricevette una seconda candidatura per l'ambita statuetta nel 2001 con In the Bedroom, anche se stavolta non riuscì a conquistarla.
Successivamente lavorò molto a teatro, anche nelle commedie Off-Broadway, e per tre anni risiedette a Greenwich Village. Tornò al cinema con un ruolo da protagonista nel 1993 con Qualcuno da amare, subito seguito da Cronisti d'assalto di Ron Howard (1994) e nel romantico Only You - Amore a Prima Vista dello stesso anno. Dopo il film di denuncia Benvenuti a Sarajevo (1997, sull'ignavia dell'ONU durante la crisi jugoslava) si mise in luce con due ruoli sostanzialmente comici in L'altra faccia di Beverly Hills (1998, forse la sua migliore perfomance) ed in What Women Want - Quello che le donne vogliono (2000).
Nel 2003 fu protagonista della tragedia teatrale Salomé e doppiatrice di qualche puntanta dei Simpson, senza comunque compromettere la sua carriera ad Hollywood. In tutti questi anni, ed in maniera più netta dall'uscita del film Mio cugino Vincenzo in poi, è stata spesso usata dai registi come caratterista a causa del suo marcato accento newyorkese, che lei però tenta di smorzare durante la vita privata.
Si è diffusa una leggenda metropolitana, infondata, sull'Oscar come migliore attrice non protagonista vinto da Marisa Tomei nel 1992. Le voci si possono sintetizzare così:
Durante la premiazione, l'annunciatore del premio Jack Palance aprì la busta contenente il nome della vincitrice. Dopo averla letta, l'attore annunciò il successo della Tomei, pur essendoci scritto un altro nome sulla busta (ovvero Vanessa Redgrave). Essendo l'errore commesso troppo imbarazzante, in seguito non è stato corretto.
Tale teoria è stata diffusa dal sito snopes.com che l'ha comunque bollata come "falsa" qualche tempo dopo.
Filmografia
Così gira il mondo - Soap opera (1983-1985)
Flamingo Kid (The Flamingo Kid) (1984)
Il vendicatore tossico (The Toxic Avenger) (1985)
Rock Hotel Majestic (Playing for Keeps) (1986)
A Different World - Serie Tv (1987)
Parker Kane - Film Tv (1990)
Zandalee (1991)
Oscar - Un fidanzato per due figlie (Oscar) (1991)
Mio cugino Vincenzo (My Cousin Vinny) (1992)
Equinox (1992)
Charlot (Chaplin) (1992)
Qualcuno da amare (Untamed Heart) (1993)
Cronisti d'assalto (The Paper) (1994)
Only You - Amore a Prima Vista (Only You) (1994)
La famiglia Perez (The Perez Family) (1995)
Four Rooms (1995)
Una donna molto speciale (Unhook the Stars) (1996)
A Brother's Kiss (1997)
Benvenuti a Sarajevo (Welcome to Sarajevo) (1997)
My Own Country - Film Tv (1998)
Only Love - Film Tv (1998)
Da quando te ne sei andato (Since You've Been Gone) - Film Tv (1998)
L'altra faccia di Beverly Hills (Slums of Beverly Hills) (1998)
Dirk and Betty (2000)
King of the Jungle (2000)
What women want - Quello che le donne vogliono (What Women Want) (2000)
The Watcher (2000)
Happy Accidents (2000)
Qualcuno come te (Someone Like You...) (2001)
In the Bedroom (2001)
Just a Kiss (2001)
Il guru (The Guru) (2002)
Terapia d'urto (Anger Management) (2003)
Alfie (2004)
Factotum (2005)
Loverboy (2005)
Ballroom dancing (Marilyn Hotchkiss' Ballroom Dancing and Charm School) (2005)
Svalvolati on the road (Wild Hogs) (2007)
wikipedia